Zdroj: Gábor Szendi

Preklad: Natália Egyeg Šenkárová

Vitamín K je novým spôsobom ochrany proti chronickým degeneratívnym chorobám. Aj keď je známy 80 rokov, doteraz bol nespravodlivo potláčaný do úzadia. Jedným dôvodom je pravdepodobne to, že v prvom rade bolo potrebné oceniť účinky vitamínu D, aby sa neskôr obrátila pozornosť na vitamín K, pretože ich kombinácia posilňuje ich účinnosť. Dnes už môžeme tvrdiť, že vitamín D bez vitamínu K, nemá takú hodnotu. Vraj je vitamín K získaný z potravy a črevných baktérií postačujúci, ale to sme si dlho mysleli aj o vitamíne D. Keďže západné stravovanie ničí črevnú flóru a pokročilou dobou sa znižuje schopnosť vstrebávania vitamínov, je lepšie hladinu nepredávkovateľného vitamínu K, radšej dopĺňať.

Nie je jednoduché predpovedať, z ktorej výživovej látky bude život zachraňujúca superstar. Napr. jeden vitamín, ktorý uviedli do povedomia pred 10 rokmi, preukázal také účinky proti starnutiu, že to zďaleka prekračuje pôvodné indikácie. Na základe viacerých pozitívnych výsledkov, vedci vyvinuli jednu oveľa efektívnejšiu variantu, ktorá má trvácnejšie účinky. Neuveriteľná novinka spočíva v tom, že táto účinná látka a jej trvácne účinky neochraňujú len pred artériosklerózou, ale je schopná aj zvrátiť už existujúci proces artériosklerózy. Množstvo publikovaných textov z roku 2008 dokazuje, že táto látka má aj účinky proti rakovine (1-15).

Znakom normálneho starnutia je, že mäkké tkanivá, ako je srdcová chlopňa, žľazy, žily a cievy stvrdnú a zúžia sa v celom tele (16-18). Mylne si môžeme myslieť, že to má za následok stravou prijímaný vápnik. Ale vec sa má presne naopak. V prípade, kedy dávajú jednému zajacovi stravu ochudobnenú o vápnik, kalcifikácia narastie o 2,7násobne. Dopĺňanie vápnika teda zníži kalcifikáciu o 67% (19). Vysvetlenie tohto protichodného tvrdenia je, že telo na nedostatok vápnika reaguje štiepením kostí (20), a preto mäkké tkanivá kalcifikujú. Ako starneme, strácame schopnosť udržiavať správnu hladinu vápnika a nakoniec sa telo dostane na smrteľnú hranicu kalcifikácie. Dobre vedieť, že jedna lacná zložka, vitamín K, rýchlo navráti rovnováhu vápnika. Jeden extrémny prípad.

Warfarín je látka, tlmiaca vznik krvných zrazenín, ktorá blokuje normálnu funkciu vitamínu K. Ničenie účinku vitamínu K, vedie k rýchlemu rednutiu kostí a kalcifikácií (21,22). Vitamín K je v tele nevyhnutný, aby sa udržala rovnováha vápnika.

Nedostatok vitamínu K, vedie k lámavosti kostí a k nesprávnej funkcii srdca a cievnej sústavy (23-26). Pacienti užívajúci warfarín, sú náchylnejší na zlomeniny, spôsobené rednutím kostí (21) a objavil sa u nich podstatne vyšší výskyt abnormálneho ukladania vápnika, napr. v srdcových chlopniach dvakrát častejšie, ako pri ľuďoch , ktorí neužívajú warfarín (22).

Z faktu, že warfarín má taký účinok, spontánne dochádza k poznaniu, že vitamín K, aspoň§ v malých množstvách, by mali užívať aj tí, u ktorých je riziko tvorby krvných zrazenín (ďalšie poznanie je napr., že konzumáciou omega 3 mastných kyselín, spôsobuje riedenie krvi- bez rizika), pozn. Szendiho Gábora.

Nakoľko je nebezpečná kalcifikácia artérií?

V civilizovaných krajinách je príčinou práceneschopnosti a smrti. Faktorov vzniku a vývoja je viacero (27, 28). Homocysteín alebo lipoproteíny s nízkou hustotou (LDL) spôsobujú poškodenia vnútorných stien tepien (endotel) (29). Stena tepny si na ochranu vytvára kolagénový poťah. Ten k sebe priťahuje a zhromažďuje vápnik a vytvára jednu tvrdú, kosť pripomínajúcu látku. Na tento jav sa možno odvolať pri tuhnutí tepien.

Kalcifikácia koronárnych ciev, prudko zvyšuje riziko srdcového infarktu (30). Veľké množstvo výskumov dokazuje, že nedostatočná hladina vitamínu K2, urýchľuje vznik kalcifikácie (31). Jeden novší výskum dokazuje to, že dopĺňaním hodnôt vitamínu K2, je proces kalcifikácie možné zvrátiť (49). Funkciou vitamínu K, je plynulé udržiavanie vápnika v kostiach, čím zabraňuje ukladaniu vápnika na steny ciev (23-26, 28, 31). Ak by mal vitamín K len tieto funkcie, už aj tak by sa stal jednou z najdôležitejších látok v starnúcom organizme. Avšak výskumy stále dokazujú celý rad novších pozitívnych účinkov.

Akým spôsobom chráni vitamín K2 organizmus pred rednutím kostí?

Kosti sú živé látky, ktoré sa pravidelne obnovujú. Pre zachovanie zdravých kostí, je potrebný rozpad zostarnutých kostí. Túto prácu vykonávajú osteoklasty. Ak je ich aktivita priveľká, vytvárajú priveľké diery, oslabujúce kosť a vedúce k rednutiu kostí. Hlavnou úlohou vitamínu K2, je pribrzdenie prehnanej aktivity osteoklastov a zabránenie rozpadu kostí.

Zanechané diery po osteoklastoch, naprávajú osteoblasty. Tie si vyberajú bielkoviny, zvané osteokalcín, ktoré keď sa aktivujú, umožnia ukladanie vápnika do kostí. Nato, aby mal osteokalcín schopnosť viazať vápnik, potrebuje prítomnosť vitamínu K a na syntézu osteokalcínu je potrebný vitamín D.

Vitamín K týmto zabezpečuje dve základné pozitívne účinky pre kosti. Zastaví prílišný rozpad kostí, pozastavením prebytočnej aktivity osteoklastov, a stupňuje tvorbu nových kostí tým, že osteokalcín prenesie vápnik z krvi do kostí.

Z toho jasne vyplýva, že k zachovaniu zdravej hustoty kostí, je potrebný vápnik, vitamín D a vitamín K. Bez vitamínu D nie je osteokalcín, ktorý potrebuje vitamín K, inak ostáva neaktívny. A samozrejme, bez vápnika (a ostatných minerálnych látok), nemá osteokalcín čo vbudovať do kostí. Počas výskumu, ktorým sa zaoberala asociácia Nurse´s Health Study, pozorovali počas 10 rokov 72 000 žien a podľa výsledkov, berúc do úvahy hladinu vitamínu K, v poslednej pätine sa vyskytovali zlomeniny panvových kostí o 30% častejšie, ako u zúčastnených v prvej pätine (67) (vytvorili 5 skupín, na základe užívania vitamínu K).

V inom výskume, trvajúcom 7 rokov (Framingham Heart Study), v ktorom zhromaždili a skúmali údaje od 888 starších mužov a žien, prišli k záveru, že v prvej štvrtine sa znížila lámavosť panvovej kosti o 65%, ako u respondentov, uvádzajúcich najmenšie množstvo užívania vitamínu K.

V najvyšších stupňoch rebríčka, sa množstvo užívaného vitamínu K, pohybovalo okolo 250 µg a v najnižších okolo 56 µg∕deň (68). Vitamín K2 má také účinky v oblasti redukcie lámavosti kostí, ako lieky vyvinuté špeciálne na tento účel. V jednom japonskom výskume u žien v klimaktériu porovnávali účinky vitamínu K2 a etidronátu (Didronel) na zníženie počtu zlomenín stavcov. Medzi ženami užívajúcimi denne 45 µg vitamínu K2, bol výskyt zlomenín stavcov 8% a pri užívateľkách etidronátu 8,7%. Tie, ktoré užívali oboje súčasne, bolo percento výskytu 3,8. V skupine placebo bolo riziko výskytu zlomenín 21% (69). K vyhodnoteniu vyššie uveden

ých skutočností, je nutné vziať do úvahy nasledovné: Jednak vo výskume nepoužili vitamín D, čo silno ovplyvnilo očakávané účinky vitamínu K2. A za druhé, užívanie bifosfonátov prináša také vedľajšie účinky, že ich užívanie je naozaj na zváženie (pozn. Gábora Szendiho).

Zlomeniny kostí spôsobujú dlhotrvajúcu práceneschopnosť a časté následky, a preto stúpa záujem o účinnú prevenciu. Spoluprácu vitamínov D a K2 v boji proti rednutiu kostí potvrdzuje klinická prax (39). Doteraz sa neobjavili žiadne štúdie o tom, že tieto výživné látky podporujú hojenie zlomenín. Až v jednom výskume in vitro (skúmavka) publikovanom v roku 2008 sa potvrdilo, že kombinácia vitamínov D a K pozitívne ovplyvnila rozmnožovanie a diferenciáciu buniek v procese uzdravenia kostí. Z daného lekári dospeli k záveru, že užívaním týchto živín naraz, získame nový nízkorozpočtový spôsob, ako napomáhať tvorbe nových kostí (39).

Vitamín K a starnutie

Ako starneme, v mäkkých tkanivách sa stupňuje usadzovanie vápnika. Lekári to pri pitve starších osôb zvyknú komentovať frázou, že niekdajšie mäkké tkanivo skamenelo. Patológovia uvádzajú, že okrem kostí, je kalcifikácia vidieť všade. Kalcifikácia organizmu znamená, že sa vápnik namiesto kostí, ukladá v mäkkých tkanivách, kde nemá v podstate, čo hľadať. Veľa chorôb v starobe má súvis práve s kalcifikáciou. Napríklad obličkové kamene, zápaly kĺbov, šedý zákal, nedostatočnosť srdcovej chlopne, výrastky na kosti, senilita a prirodzenie, upchávanie ciev. Optimálnou dennou dávkou vitamínu K môžeme týmto chorobám predísť. Rednutie kostí, je choroba prichádzajúca s vekom.

Náhodne vybrané a minimálne polroka trvajúce výskumy o vitamíne K1 a K2 a placebo efekte, súhrne a zreteľne dokázali, až na jeden, že medzi ľuďmi užívajúcimi vitamín K, sa znižuje počet zdravotných problémov, ktoré sa týkajú kostí. Vitamín K2 v týchto výskumoch dokázal svoj neobyčajný účinok (66). Lámavosť stavcov znížil o 60%, panvových kostí o 77% a ostatné zlomeniny netýkajúce sa chrbtice o 81% (66). Užívanie vitamínu K, znižuje celkovú úmrtnosť o 26% (46). Obrovské množstvo výskumov teda dokazuje, že vitamín K je základnou zložkou v programe spomalenia starnutia.

Onkologickí pacienti sú náchylní na nedostatok vitamínu K

Veľa onkologických pacientov v pokročilom štádiu choroby, trpí podvýživou alebo nechutenstvom, či nevoľnosťou práve kvôli chemoterapii. 10% pacientov má dokonca „krvavé“ vedľajšie účinky (45). Keďže nedostatok vitamínu K spôsobuje aj hemofíliu (krvácavosť), lekári spustili výskum, ktorý objasňuje funkciu vitamínu K v skvalitňovaní života pacientov s onkologickým ochorením.

Vo výskume publikovanom v roku 2008, sa ukázalo, že 22% pacientov malo hladinu vitamínu K pod spodnú hranicu (0,33 mol∕l) (45). U 78% pacientov potvrdilo nedostatok vitamínu K a jeho „nefunkčnosť“, vysoká hladina nekarboxylových proteínov. V normálnom prípade ich vitamín K karboxyluje. Lekári preto vyvodili záver, že nedostatok vitamínu K, spôsobuje u onkologických pacientov v pokročilom štádiu, náchylnosť ku krvácavosti a že krvnými vyšetreniami by sa malo týmto vzniku týchto problémov zabrániť (45).

Vitamín K pri liečbe rakoviny

Vitamín K2 indukuje v ľudských rakovinových bunkách a ich širokej škále, diferenciáciu a programovanú bunkovú smrť (proti čomu sa tieto bunky búria). V odbornej lekárskej databáze PUBMED je možné vyhľadať množstvo výskumov, v ktorých sú skúmané účinky vitamínu K špeciálne pri liečbe rakoviny (1-15). O vitamíne K2 zistili (v roku 2008) ďalší účinok, a síce že nabáda rakovinové bunky k samo požieraniu. Všimli si, že bunkovú smrť (apoptózu) a seba požieranie (autofágia) vyvoláva súčasne (8). Podľa laboratórnych vyšetrení vytvára akýsi tlmič pri vzniku myelómov a šírení rakoviny do miazgovej sústavy, čo znamená možné využitie u častých onkologických pacientoch (40).

Hepatitída typu B a C sú jedným z hlavných faktorov vzniku rakoviny pečene. Môže však postihnúť aj osobu, ktorá neprekonala zápal pečene. Podľa testu publikovaného v JAMA, u pacientov trpiacich hepatitídou a užívajúcich vitamín K2, iba u 10% z nich sa vytvorila rakovina. U 47% postihnutých a neužívajúcich vitamín K2, sa vytvorila primárna rakovina pečene (41).

Vitamín K2 bol schopný v pozorovanej skupine, eliminovať riziko vzniku rakoviny u 20%. Vo výskume publikovanom v roku 2008, rozdelili 61 pacientov vyliečených z primárnej rakoviny pečene na 2 skupiny. Jedna dostávala vitamín K2 a druhá nie. U skupiny, ktorá užívala vitamín K2, bolo percento obnovy rakoviny 13, u pacientov, ktorí neužívali K2, až 55.

V roku 2007 vedci potvrdili špecifický antirakovinový mechanizmus vitamínu K2, v ktorom hrá úlohu aj potláčanie „prebúdzania sa“ zápalov, čo spôsobuje nukleárny faktor kappa B (NFkB), ktorý sa často rozmnožuje v rakovinových bunkách (43). Nádorové bunky používajú faktory podporujúce vznik zápalov, ako nástroj na prežitie účinkov liečby. Warfarín, ktorý potláča účinky vitamínu K, nespôsobuje len stratu kostnej hmoty a kalcifikáciu.

U myší s melanómom, podanie warfarínu, spôsobilo drastický nárast počtu metastáz. Nárast sa iba takmer zastavil, ak podávali s warfarínom aj vitamín K, čo znamená, že tento liek, potláčajúci vznik krvných zrazenín, podporuje rozširovanie metastáz, aj napriek účinkom vitamínu K (44).

Kým vitamíny K1 a K2 sú bezpečné a účinné, vitamín K3 môže byť aj toxický, preto je jeho využitie pri agresívne sa vyvíjajúcich typoch rakoviny obmedzené.

Výskum z roku 2008 potvrdil početné množstvo pozitívnych účinkov v prípade rakoviny pankreasu, ktoré vedci ohodnotili tak, že užívaním vitamínu K3 možno dosiahnuť priaznivé výsledky (7).

Prednosti vitamínu K2 oproti vitamínu K1

V prírode sa vitamín K nachádza v dvoch formách. K1 v zelených listoch rastlín, K2 vo vnútornostiach, žĺtku a v špeciálne fermentovaných produktoch, ako syry a kyslé mlieko. Aj keď sa v organizme časť K1 dokáže prekonvertovať na K2, značnú a potrebnú dávku získame užívaním vitamínu K2 prostredníctvom doplnkov (46).

Vstrebávanie vitamínu K2, je relatívne účinné, pokým sa K1 relatívne slabo vstrebáva z rastlín (47). Jedlá, bohaté na vitamín K2, sa neodporúča konzumovať v nadmerných množstvách. V oblasti Japonska, kde dochádza ku konzumácii obrovského množstva fermentovanej sója v Natto forme, je zriedkavejší výskyt srdcových chorôb a rednutia kostí(36, 48).

V Natto forme je bohatá na vitamín K, avšak pre väčšinu ľudí nekonzumovateľná. V jednom výskume sa ukázalo, že kým dali potkanom iba vitamín K1, nedokázal potlačiť kalcifikáciu, ktorú spôsoboval warfarín. Naopak, u potkanov, ktorým podávali vitamín K2, bol výskyt kalcifikácie 0%. Kdežto u potkanov, ktorým podávali len K1, bol výskyt kalcifikácie v aorte a krčnej tepne 100% (49).

Novší výskum dokázal, že väčšie množstvo vitamínu K, znížil množstvo vápnika v cievach o 50% (49). A čo ešte viac upriamuje pozornosť na tento výsledok, je fakt, že najviac sa objavuje určité množstvo kalcifikácie u ľudí vo veku 30 – 40 rokov. Podľa Szendiho Gábora sa ale autor mýli, totiž stravovanie na báze zelenina – ovocie- mäso je istotne pre cievy očisťujúce, avšak nepochybne sa nejedná o jednu tabletu ale o celkový zdravotný štýl a jeho účinky.

Jeden z najpresvedčivejších výskumov dokazuje schopnosť chrániť srdce. Srdcové výskumy v Rotterdame ( Rotterdam Heart Study) pozorovali 4800 ľudí v priebehu 7 rokov (46). U tých, ktorí užívali vitamín K2 vo väčšom množstve, u nich sa znížil výskyt smrteľných chorôb srdca o 57% oproti tým, ktorí užívali najmenšie množstvo vitamínu K2. Rovnaký účinok vitamínu K1 nebol zistený (46). Väčšie množstvo užívaného vitamínu K2 spôsobilo ukladanie menšieho množstva vápnika v aorte (to je žiadaný výsledok v prípade kalcifikácie) (46).

Dôležitosť a kvalita tohto výskumu osvedčuje silné prepojenie medzi vitamínom K2 a znížením rizika vzniku srdcových chorôb a ukazuje pozitívny kardiovaskulárny účinok, prostredníctvom potláčania kalcifikácie (46).

Vedci vyvíjajú obrovský záujem v dokazovaní faktu, ako zastaviť ukladanie vápnika v koronárnych artériách, keďže vedia, že vápnik zohráva významnú úlohu v artériosklerotických plakoch. Vitamín K2 ostáva aktívny v organizme minimálne po dobe 24 hodín.

Majú sa prečo obávať zdravý ľudia predávkovania vitamínom K?

Aj keď je vitamín K potrebný k zdravému zrážaniu krvi, priveľké množstvo vitamínu K nezvyšuje riziko abnormálneho vytvárania zrazenín. Vysvetlením je, že vitamín K ku koagulácií (vzniku zrazenín) karboxyluje potrebné proteíny a ak sa to udeje na 100%, ďalej to vitamín K nevie stupňovať.

Ľudia náchylní na postupné tvorenie zrazenín krvi, napr. v dôsledku voperovania umelej srdcovej chlopne, trpiaci fibriláciou srdcovej predsiene, užívajú také medikamenty, určené proti zrážaniu krvi, ako je warfarín. Tieto prípravky rušia koagulačnú karboxyláciu bielkovín. Kto užíva podobné lieky, musí pri užívaní vitamínu K postupovať opatrne.

Bezpečnosť vitamínu K ukazuje, že na japonskom vidieku, kde konzumujú veľa Natto ( fermentovaný sójový syr), sa nachádza niekoľkonásobné množstvo vitamínu K2 (36). To má za účinok zriedkavejšie rednutie kostí a lámavosť kostí a nižší počet infarktov ( 23, 30, 36, 46, 63 – 65). Hoci FDA odporúča denné množstvo 65 µg, správne zrážanie krvi zabezpečí množstvo 100 µg∕ deň.

Sumár

Vitamín K objavili v roku 1929 a zo začiatku si mysleli, že je potrebný iba v oblasti správneho zrážania krvi. Za posledných desať rokov výskumov, sa však jeho pole pôsobnosti rozšírilo. Vyšlo najavo, že má významnú úlohu v oblasti zdravia kostí a cievneho systému, je dôležitý pri usmerňovaní tvorby buniek a premiestňovaní buniek, rozmnožovania a zániku, podporuje imunitný systém a potláča chronické zápaly.

Väčšina klasických lekárov ani zďaleka nevie o všetkých dôležitých vlastnostiach vitamínu K2. Uvedomelý človek v oblasti zdravia by mal mať v dnešnej dobe prehľad o najnovších výskumoch, pretože inak je celá snaha zbytočná.

Odporúčame prečítať:
Vitamín K ako záchranca
Vitamín D3 prečo je taký dôležitý?
Chcete žiť dlho? Jedzte veľa tuku!

Zdroj:
1. Adcock DM, Fink LM, Marlar RA, et al. The hemostatic system and malignancy. Clin Lymphoma Myeloma. 2008 Aug;8 (4):230-6.
2. Kasai K, Kuroda H, Suzuki K. Adjuvant therapy after treatment of hepatocellular carcinoma. Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 2008 Jun;105(6):787-94.
3. Matzno S, Yamaguchi Y, Akiyoshi T, Nakabayashi T, Matsuyama K. An attempt to evaluate the effect of vitamin K3 using as an enhancer of anticancer agents. Biol Pharm Bull. 2008 Jun;31(6):1270-3.
4. Nimptsch K, Rohrmann S, Linseisen J. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am J Clin Nutr. 2008 Apr;87(4):985-92.
5. Tareen B, Summers JL, Jamison JM, et al. A 12 week, open label, phase I/IIa study using apatone for the treatment of prostate cancer patients who have failed standard therapy. Int J Med Sci. 2008;5(2):62-7.
6. Sakagami H, Hashimoto K, Suzuki F, et al. Tumor-specificity and type of cell death induced by vitamin K2 derivatives and prenylalcohols. Anticancer Res. 2008 Jan;28(1A):151-8.
7. Osada S, Tomita H, Tanaka Y, et al. The utility of vitamin K3 (menadione) against pancreatic cancer. Anticancer Res. 2008 Jan;28(1A):45-50.
8. Yokoyama T, Miyazawa K, Naito M, et al. Vitamin K2 induces autophagy and apoptosis simultaneously in leukemia cells. Autophagy. 2008 Jul 1;4(5):629-40.
9. Mizuta T, Ozaki I. Hepatocellular carcinoma and vitamin K. Vitam Horm. 2008;78:435-42.
10. Shibayama-Imazu T, Aiuchi T, Nakaya K. Vitamin K2-mediated apoptosis in cancer cells: role of mitochondrial transmembrane potential. Vitam Horm. 2008;78:211-26.
11. Bellido-Martin L, de Frutos PG. Vitamin K-dependent actions of Gas6. Vitam Horm. 2008;78:185-209.
12. Osada S, Sakashita F, Hosono Y, et al. Extracellular signal-regulated kinase phosphorylation due to menadione-induced arylation mediates growth inhibition of pancreas cancer cells. Cancer Chemother Pharmacol. 2008 Jul;62(2):315-20.
13. Sasaki R, Suzuki Y, Yonezawa Y, et al. DNA polymerase gamma inhibition by vitamin K3 induces mitochondria-mediated cytotoxicity in human cancer cells. Cancer Sci. 2008 May;99(5):1040-8.
14. Kaneda M, Zhang D, Bhattacharjee R, et al. Vitamin K2 suppresses malignancy of HuH7 hepatoma cells via inhibition of connexin 43. Cancer Lett. 2008 May 8;263(1):53-60.
15. Sibayama-Imazu T, Fujisawa Y, Masuda Y, et al. Induction of apoptosis in PA-1 ovarian cancer cells by vitamin K2 is associated with an increase in the level of TR3/Nur77 and its accumulation in mitochondria and nuclei. J Cancer Res Clin Oncol. 2008 Jul;134(7):803-12.
16. Giachelli CM, Speer MY, Li X, Rajachar RM, Yang H. Regulation of vascular calcification: roles of phosphate and osteopontin. Circ Res. 2005 Apr 15;96(7):717-22.
17. Jono S, Shioi A, Ikari Y, Nishizawa Y. Vascular calcification in chronic kidney disease. J Bone Miner Metab. 2006;24(2):176- 81.
18. Shao JS, Cai J, Towler DA. Molecular mechanisms of vascular calcification: lessons learned from the aorta. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jul;26(7):1423-30.
19. Hsu HH, Culley NC. Effects of dietary calcium on atherosclerosis, aortic calcification, and icterus in rabbits fed a supplemental cholesterol diet. Lipids Health Dis. 2006;516.
20. Sanders S, Debuse M. Endocrine and Reproductive Systems. 2nd ed. Elsevier Health Sciences; 2003:89-90.
21. Gage BF, Birman-Deych E, Radford MJ, Nilasena DS, Binder EF. Risk of osteoporotic fracture in elderly patients taking warfarin: results from the National Registry of Atrial Fibrillation 2. Arch Intern Med. 2006 Jan 23;166(2):241-6.
22. Schurgers LJ, Aebert H, Vermeer C, Bultmann B, Janzen J. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? Blood. 2004 Nov 15;104(10):3231-2.
23. Bugel S. Vitamin K and bone health in adult humans. Vitam Horm. 2008;78:393-416.
24. Kaneki M, Hosoi T, Ouchi Y, Orimo H. Pleiotropic actions of vitamin K: protector of bone health and beyond? Nutrition. 2006 Jul;22(7-8):845-52.
25. Jie KG, Bots ML, Vermeer C, Witteman JC, Grobbee DE. Vitamin K status and bone mass in women with and without aortic atherosclerosis: a population-based study. Calcif Tissue Int. 1996 Nov;59(5):352-6.
26. Schurgers LJ, Dissel PE, Spronk HM, et al. Role of vitamin K and vitamin K-dependent proteins in vascular calcification. Z Kardiol. 2001;90(Suppl):357-63.
27. Zieman SJ, Melenovsky V, Kass DA. Mechanisms, pathophysiology, and therapy of arterial stiffness. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2005 May;25(5):932-43.
28. Doherty TM, Asotra K, Fitzpatrick LA, et al. Calcification in atherosclerosis: bone biology and chronic inflammation at the arterial crossroads. Proc Natl Acad Sci USA. 2003 Sep 30;100(20):11201-6.
29. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology. 2007 Oct;58(5):513-22.
30. Bellasi A, Lacey C, Taylor AJ, et al. Comparison of prognostic usefulness of coronary artery calcium in men versus women (results from a meta- and pooled analysis estimating all-cause mortality and coronary heart disease death or myocardial infarction). Am J Cardiol. 2007 Aug 1;100(3):409-14.
31. Beulens JW, Bots ML, Atsma F, et al. High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification. Atherosclerosis. 2008 Jul 19.
32. Spronk HM, Soute BA, Schurgers LJ, Thijssen HH, De Mey JG, Vermeer C. Tissue-specific utilization of menaquinone-4 results in the prevention of arterial calcification in warfarin-treated rats. J Vasc Res. 2003 Nov-Dec;40(6):531-7.
33. Turesson C, Jacobsson LT, Matteson EL. Cardiovascular co-morbidity in rheumatic diseases. Vasc Health Risk Manag. 2008;4(3):605-14.
34. Okamoto H. Vitamin K and rheumatoid arthritis. IUBMB Life. 2008 Jun;60(6):355-61.
35. Morishita M, Nagashima M, Wauke K, Takahashi H, Takenouchi K. Osteoclast inhibitory effects of vitamin K2 alone or in combination with etidronate or risedronate in patients with rheumatoid arthritis: 2-year results. J Rheumatol. 2008 Mar;35(3):407- 13.
36. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T, et al. Japanese fermented soybean food as the major determinant of the large geographic difference in circulating levels of vitamin K2: possible implications for hip-fracture risk. Nutrition. 2001 Apr;17(4):315-21.
37. Shea MK, Dallal GE, Dawson-Hughes B, et al. Vitamin K, circulating cytokines, and bone mineral density in older men and women. Am J Clin Nutr. 2008 Aug;88(2):356-63.
38. Hirao M, Hashimoto J, Ando W, Ono T, Yoshikawa H. Response of serum carboxylated and undercarboxylated osteocalcin to alendronate monotherapy and combined therapy with vitamin K2 in postmenopausal women. J Bone Miner Metab. 2008;26 (3):260-4.
39. Gigante A, Torcianti M, Boldrini E, et al. Vitamin K and D association stimulates in vitro osteoblast differentiation of fracture site derived human mesenchymal stem cells. J Biol Regul Homeost Agents. 2008 Jan;22(1):35-44.
40. Tsujioka T, Miura Y, Otsuki T, et al. The mechanisms of vitamin K2-induced apoptosis of myeloma cells. Haematologica. 2006 May;91(5):613-9.
41. Habu D, Shiomi S, Tamori A, et al. Role of vitamin K2 in the development of hepatocellular carcinoma in women with viral cirrhosis of the liver. JAMA. 2004 Jul 21;292(3):358-61.
42. Mizuta T, Ozaki I, Eguchi Y, et al. The effect of menatetrenone, a vitamin K2 analog, on disease recurrence and survival in patients with hepatocellular carcinoma after curative treatment: a pilot study. Cancer. 2006 Feb 15;106(4):867-72.
43. Ozaki I, Zhang H, Mizuta T, et al. Menatetrenone, a vitamin K2 analogue, inhibits hepatocellular carcinoma cell growth by suppressing cyclin D1 expression through inhibition of nuclear factor kappaB activation. Clin Cancer Res. 2007 Apr 1;13(7):2236- 45.
44. Maeda M, Murakami M, Takegami T, Ota T. Promotion or suppression of experimental metastasis of B16 melanoma cells after oral administration of lapachol. Toxicol Appl Pharmacol. 2008 Jun 1;229(2):232-8.
45. Harrington DJ, Western H, Seton-Jones C, et al. A study of the prevalence of vitamin K deficiency in patients with cancer referred to a hospital palliative care team and its association with abnormal haemostasis. J Clin Pathol. 2008 Apr;61(4):537-40.
46. Geleijnse JM, Vermeer C, Grobbee DE, et al. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: the Rotterdam Study. J Nutr. 2004 Nov;134(11):3100-5.
47. Gijsbers BL, Jie KS, Vermeer C. Effect of food composition on vitamin K absorption in human volunteers. Br J Nutr. 1996 Aug;76(2):223-9.
48. Nagata C. Ecological study of the association between soy product intake and mortality from cancer and heart disease in Japan. Int J Epidemiol. 2000 Oct;29(5):832-6.
49. Schurgers LJ , Spronk HM , Soute BA, Schiffers PM, DeMey JG, Vermeer C . Regression of warfarin-induced medial elastocalcinosis by high intake of vitamin K in rats. Blood. 2007 Apr 1;109(7):2823-31.
50. Schurgers LJ, Spronk HM, Skepper JN, et al. Post-translational modifications regulate matrix Gla protein function: importance for inhibition of vascular smooth muscle cell calcification.J Thromb Haemost. 2007 Dec;5(12):2503-11.
51. Komai M, Shirakawa H. Vitamin K metabolism. Menaquinone-4 (MK-4) formation from ingested VK analogues and its potent relation to bone function. Clin Calcium. 2007 Nov;17(11):1663-72.
52. Sakakima Y, Hayakawa A, Nagasaka T, Nakao A. Prevention of hepatocarcinogenesis with phosphatidylcholine and menaquinone-4: in vitro and in vivo experiments. J Hepatol. 2007 Jul;47(1):83-92.
53. Miki T, Nakatsuka K, Naka H, et al. Vitamin K(2) (menaquinone 4) reduces serum undercarboxylated osteocalcin level as early as 2 weeks in elderly women with established osteoporosis. J Bone Miner Metab. 2003;21(3):161-5.
54. Yamamoto R, Komai M, Kojima K, Furukawa Y, Kimura S. Menaquinone-4 accumulation in various tissues after an oral administration of phylloquinone in Wistar rats. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1997 Feb;43(1):133-43.
55. Sakamoto N, Kimura M, Hiraike H, Itokawa Y. Changes of phylloquinone and menaquinone-4 concentrations in rat liver after oral, intravenous and intraperitoneal administration. Int J Vitam Nutr Res. 1996;66(4):322-8.
56. Sakamoto N, Kimura M, Hiraike H, Itokawa Y. Changes of K vitamins in portal and femoral venous plasma of rats after oral administration of phylloquinone and menaquinone-4. Int J Vitam Nutr Res. 1995;65(2):105-10.
57. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyak K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. Blood. 2007 Apr 15;109(8):3279-83.
58. Gundberg CM, Nieman SD, Abrams S, Rosen H. Vitamin K status and bone health: an analysis of methods for determination of undercarboxylated osteocalcin. J Clin Endocrinol Metab. 1998 Sep;83(9):3258-66.
59. Ikeda Y, Iki M, Morita A, et al. Intake of fermented soybeans, natto, is associated with reduced bone loss in postmenopausal women: Japanese Population-Based Osteoporosis (JPOS) Study. J Nutr. 2006 May;136(5):1323-8.
60. Tsukamoto Y. Studies on action of menaquinone-7 in regulation of bone metabolism and its preventive role of osteoporosis. Biofactors. 2004;22(1-4):5-19.
61. Tsukamoto Y, Ichise H, Kakuda H, Yamaguchi M. Intake of fermented soybean (natto) increases circulating vitamin K2 (menaquinone-7) and gamma-carboxylated osteocalcin concentration in normal individuals. J Bone Miner Metab. 2000;18(4):216- 22.
62. Yamaguchi M. Regulatory mechanism of food factors in bone metabolism and prevention of osteoporosis. Yakugaku Zasshi. 2006 Nov;126(11):1117-37.
63. Booth SL, Broe KE, Peterson JW, et al. Associations between vitamin K biochemical measures and bone mineral density in men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2004 Oct;89(10):4904-9.
64. Tsugawa N, Shiraki M, Suhara Y, et al. Vitamin K status of healthy Japanese women: age-related vitamin K requirement for gamma-carboxylation of osteocalcin. Am J Clin Nutr. 2006 Feb;83(2):380-6.
65. Cranenburg EC, Vermeer C, Koos R, et al. The circulating inactive form of matrix Gla Protein (ucMGP) as a biomarker for cardiovascular calcification. J Vasc Res. 2008;45(5):427-36.
66. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006 Jun 26;166(12):1256-61.
67. Feskanich D, Weber P, Willett WC, et al. Vitamin K intake and hip fractures in women: a prospective study. Am J Clin Nutr. 1999 Jan;69(1):74-9.
68. Booth SL, Tucker KL, Chen H, et al. Dietary vitamin K intakes are associated with hip fracture but not with bone mineral density in elderly men and women. Am J Clin Nutr. 2000 May;71(5):1201-8.
69. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Combined treatment with vitamin k2 and bisphosphonate in postmenopausal women with osteoporosis. Yonsei Med J. 2003 Oct 30;44(5):751-6.